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從微通道到超通量—Hybrid連續流工藝開發案例解

發佈日期:2021-03-14 浏览次数:514

202133日晚,上海惠和化德生物科技有限公司馬兵博士視頻直播,闡述對微通道反應器技術的理解,並通過相關案例說明Hybrid連續工藝開發思路。以下內容根據馬兵博士演講內容整理。

一、關於演講題目的分析

微通道是什麼?什麼叫超通量? hybrid工藝又是什麼呢?

微通道、微反應,這些是微通道反應器技術的簡稱。超通量,是指超越了常規的微通道反應器的通量,也就是通量大的意思。Hybrid工藝,就是惠和化德極客們以微通道反應器爲基礎,集合管道式反應器、CSTR反應器、釜式反應器等設備所開發的連續式反應工藝,稱爲hybrid工藝


1 hybrid工藝的定義

hybrid的目的是什麼?第一個要解決反應的問題,第二個要解決通量的問題。Hybrid工藝需要整合固化到硬件裝備上,而這個硬件裝備就叫做”hybrid裝備

二、關於微反應與管式反應

目前有較多關於微通道反應器和管道式反應器的研究。從定性的角度來分析,例如通道尺寸、混合效果、換熱能力、流體壓降、放大效應、停留時間,還有停留時間分佈、設備通量等等。通過圖2的比較可以看到,如果單從參數上來講,基本上微通道反應器完勝管道式反應器。也可以理解爲,微通道反應器就是精細化設計的一種管道式反應器。但是從設備通量的角度來說,管道式反應器的通量是遠遠超出微通道反應器的。如果從單位持液體積的價格角度來講,又完全是天壤之別,所以微通道反應器有微通道反應器的優勢,管道式反應器也有管道式反應器的作用。


2 微反應器和管式反應器的比較

管道式反應器有兩個應用的領域。一個就是目前實驗室裏在用的,尤其在藥物研發的領域裏面,比如說現在的CDMO領域,有很多企業實際上大部分用的是這種微管道式的反應器,尺寸通常是1/16寸、1/8英寸和1/4英寸等。另一個就是在精細化工領域裏面,管道式反應器往往採用更大的管徑、更多的列管等以實現更大的產能。

三、Hybrid工藝案例解析

3.1 hybrid氯化案例1-反應時間優化


3 hybrid氯化案例1-反應時間優化

第一個例子是hybrid氯化,就是把微通道反應器和反應釜進行串聯,實際上這是一種反應時間的妥協和優化。具體反應是對三氟乙酰乙酸乙酯的氯化,工藝目標是:控制原料小於2%,主產品大於94%,二氯小於3%,年產能預計在600/年。



4 hybrid氯化案例

4是一套氯氣進料系統,並呈現了工藝優化的一些數據。要想加快反應速度,除了加強傳質以外,更重要的是溫度的調控。從溫度的變化的趨勢裏面可以看到,雜質的生成對溫度應是非常敏感的。同時,氣氯的進料優於液氯,因爲液氯的反應往往太過劇烈。其他一系列的條件優化效果均不明顯。對於該氯化反應,要麼轉化率不夠,要麼雜質超標。二氯的生成速度受一氯濃度的影響。假如說二氯生成是一個二級反應,或者準二級反應,那一氯的a指數應該是要大於b的,也就是說當一氯大到一定濃度的時候,必須要對反應嚴格控制低溫,同時延長反應時間。


5 項目工業化現場

基於此,一個簡單的工業化設計就是在反應器的後面加了一隻保溫釜,在釜裏可控制一定的低溫。也不需要往釜裏面去通任何的氯氣,因爲在微通道反應器的時候,已經給了足夠當量的氯氣。只不過要把微通道反應器的溫度控制得較低,多餘的氯氣就溶解在反應體系裏面,然後到了反應釜內料液收集滿的時候,自然而然的後面的氯化反應就結束了。這種hybrid工藝採用了微通道反應器和釜式反應器。這個項目採用了6個微通道反應器模塊,限定微反應器內轉化率是85%,最大年通量最終可達600噸。氯氣採用氣氯進料,控制的非常精準,產品的質量完全達標。還實現了自動化生產,質量也很穩定,開一次和停一次,30分鐘就可以完成。這就是一個微通道和反應釜的Hybrid整合思路。

3.2 hybrid氯化案例2-熱點控制

第二個案例也是氯化,通過這個案例講解了在工藝開發過程中很重要的一個難點,就是熱點的控制。這個項目要求一定要用氣氯進料,選擇性大於95%,特徵雜質小於0.5%,同時還要求體系的濃度越高越好,這樣它的後處理的壓力比較小。並要求單臺微通道反應器一年的產能不能小於1000噸,且單臺系統的性價比要高。


6 熱點控制

6解釋了什麼叫做熱點。圖中紅色曲線的兩個峯值,代表着反應物料在進入微反應器瞬間其溫度快速升高,它和換熱層之間的溫差實際上是非常大的。反應瞬間結束後,再通過微反應器慢慢降溫。微通道反應器裏快速反應的熱量流、溫度流,就是這麼一個過程。那麼對熱點控制的策略是什麼?第一個是稀釋原料,50%的濃度其熱點溫度會很高,如果把它降到30% 20%,溫度可能會降低。第二個就是要想辦法降低原料溶液的溫度,讓它們在接觸之前,物料本身的溫度就較低。第三個,可以採用分股進料的方式來控制熱點。當然反應器也應該要具有超快的換熱能力,否則反應物料可能會在熱點的溫度下保持很長的時間。該氯化反應,最終測出來它第一個熱點的溫度在 65℃,第二個熱點的溫度達到了55℃,這時候導熱油控制的溫度在0℃甚至在0℃以下。所以對於這種快速反應,反應側和換熱側的溫差實際上非常大。做反應的工藝優化,就要兼顧各個方面,要考慮濃度、溫度、選擇性、通量,還要考慮項目的投資預算。

經過綜合因素的考量以後,最終微通道反應器工業化設計的方案是這樣的:把氯氣分成了兩股進料,原料進了一股。第一段用了微通道反應器,中間加了一段管道式的換熱器,溫度降下來以後,再進入到第二段微通道反應器裏。反應完成以後,再用管道式反應器進一步把反應體系的溫度降下來。最終整臺反應器的設計通量達到了5000噸/年,產能可達到1000噸/年,而計算下來整體反應器的壓力降爲8公斤。像這樣的一個通量和產能,如果單單採用微通道反應器,實際上也是可以實現的,但是整體的壓力降就會升高很多。而設備的產能也會受到比較大的負面影響,就達不到所希望的超通量效果。


7 微反應器和管式反應器


3.3 Hybrid硝化案例1-通量優化

這個例子的核心詞是通量優化。在該硝化的研究當中,充分地考慮了微反應器的串聯和並聯,圖9可以幫助大家更好的去理解超通量:“串聯和並聯”。對於三個模塊的微通道反應器,既可以串聯,物料從第一個模塊,到第二個模塊,再到第三個模塊。做一個簡單的計算:停留時間是8.5 ml乘上3,然後除上180 ml每分鐘再乘上60,最後得出來的就是8.5秒。硝化體系中酸的粘度和密度是比較大的。在這樣流速的情況下,用串聯的方式來做,反應能夠承受的壓力降是20公斤。那麼有沒有可能用並聯的方式來去做呢?來看一下,用並聯的方式來做,若保證同樣的停留時間,每一個模塊持液體積8.5 ml,那麼每一個模塊的流速是60 ml,得到的停留時間仍然是8.5秒,而壓力降只有3公斤,遠遠低於設計的壓力。當然,此時需要在並聯的三個反應器的前端安裝了一個混合器,可以使物料均勻地被分散到三個反應器模塊裏。


8 反應器的串聯與並聯

串聯和並聯各自的優勢是什麼?首先串聯是混合最優、最穩定的一個體系。物料從前到後摩爾配比除了反應掉的以外,不會發生任何變化,這中間沒有任何的分散和聚集。串聯的換熱功率和壓力降之間關係的研究也比較多。例如對於康寧反應器來講,在其壓力降承受的範圍之內,其換熱功率基本都能滿足反應放熱功率,通常情況下串聯是工程放大的優選方案。並聯唯一的優勢,是壓力降可以減小。但並聯也有很多要額外考慮的問題。第一個,比如說把三個模塊的流速除以3,其流速對於單個模塊來說是比較低的。而傳質、混合的效果和流速有直接的關係,所以要保證在乘上1/3了以後,這個流速仍然能夠達到比較好的混合和傳質,要保證單個模塊下低流速的混合效果。第二,之所以要把這個模塊並聯起來,是爲了提高流速,流速提高了以後,反應的放熱功率就變大了,要保證整個反應器的換熱功率是足夠的,否則反應器不能夠及時把熱量帶走,那這個設計就不合理。第三,這種反應體系裏面的摩爾配比一定不能敏感。第四,體系一定要容易實現均勻的混合。

通過這種串聯改並聯、串聯結合並聯的方式,已經把單臺微反應器的年通量做到了2萬噸,遠遠超出了微反應器的常規設計通量,這就是超通量。

3.4 hybrid水解-反應與通量優化

下面講一個叫hybrid水解的方案。工業化裝置的設計圖裏面涉及到了三個不同的工段,一共有4個物料要進到反應器裏面去。對於第一段反應,實際上是物料1和物料2的一個互溶體系,放熱量比較小,可以利用混合器來解決這種情況。第二段反應放熱劇烈,摩爾配比要非常精準,反應速度很快,所以這裏存在熱點。於是選擇串聯這種方式,用三個微通道模塊的串聯去實現。到了第三段是整個工藝中最難的一個地方,這裏是水解反應,通過了反應萃取的方式來提高收率。什麼叫反應萃取?就是用溶劑迅速地把反應生成的產品萃出反應體系。但混合效果還要適可而止。萃取的目的是爲了把產品的有機相和沒有反應的原料分開,如果持續用微通道反應器去做反應和萃取,到了後段,萃取完的有機相會和沒有反應的原料段形成很好的乳化。還是會發生副反應,等於沒有實現萃取效果。


图9 hybrid水解反應

此項目採用微通道反應器的三個模塊並聯,再加上管道式反應器實現水解反應的萃取。最終,單通道反應器做到了每年1.2萬噸的處理量,而壓力降只有14公斤,這就是把反應和通量優化,整合在了一起。


10 微反應技術示範項目

3.5 hybrid重氮化-看似簡單

再講高危工藝裏面的另外一類叫做重氮化。像這種重氮化反應,它的反應速度通常都是比較快的,它的溫度流,就是紅色曲線,如圖13,進入到反應器裏後會有一個很高的熱點,然後反應器再慢慢把溫度帶走。在長時間實驗的過程中發現一個現象,重氮化過程會產生一定的焦油,不管多低的溫度。在反應釜做完了以後,上面都會漂一層紅油。在微反應器裏面也可能會有這種焦油,但是使用微反應器需要相對較長的時間,才能觀察到焦油的情況。


11 重氮化反應

從圖11中可以看到,玻璃模塊使用之前是乾淨透明的,使用以後焦油就粘在上面,清洗以後又變乾淨。那從工藝上能不能去避免這個現象?通過調整反應的濃度、溫度、進料摩爾比和分股進料的方式去控制熱點和焦油,做了很多相關的嘗試,最終的結果顯示是不可行。整個焦油的形成,其實是一個長時間累積的過程。在實驗室裏用8毫升微通道反應器去做,3-4個小時可觀測到焦油,但這會導致物料大量的消耗。而採用0.3毫升微通道反應器做長時間的穩定性實驗是最合適的。對清洗的溶劑也做了相關的研究,用什麼樣的溶劑去清洗?要加多少的量?從三廢環保的角度怎麼去處理溶劑?還有流速和累積到底是什麼樣的關係?最後還研究了微通道反應器物料側的比表面積的相關性實驗,如圖11

0.3毫升微通道反應器裏,兩個小時就能觀察到1-2公斤的壓力變化,但是在8毫升反應器裏,3-4個小時都觀察不到這種變化。這是因爲當反應器放大了以後,其比表面積也在變化,0.3毫升反應器的比表面積大概可以達到20000 cm2/cm38毫升反應器大概在4500 cm2/cm3,工業化的反應器大概在1800-2000 cm2/cm3,所以對於體系來講其附着的面實際上是在減小的。經過不斷的實驗和測算,這種物料的粘附是一定會存在的,但在工業化的反應器上壓力增長一公斤,時間大概需要三個月左右。所以對正常生產的來說,一般是不會有特別大的影響,而清洗的速度也是非常快的。最後,這臺工業化反應器設計的年通量達到了1.5萬噸。

3.6 一套Hybrid裝備的誕生

剛纔講了hybrid的工藝,接下來給大家看一下圖12由惠和化德設計製作的這種hybrid裝備。這個車間差不多將近2000 m2,設計的工業化反應器的製造,出廠檢測都是在這個工廠裏面完成。惠和化德一般採用撬裝的方式來提供成套的工業化系統。整個裝置從設計、採購到建造的時間一共花了5個月。

12 車間hybrid裝備的組裝

四、總結與展望

如何才能去做好hybrid工藝?首先是裝備要好,如果沒有好的裝備,怎麼去研究物質?怎麼去研究反應?怎麼去研究過程? 第二、一定要有足夠的時間去充分地去驗證各種狀況。同時,錢要到位,在實驗室裏面花的每一分錢,都會爲工業化省100倍以上。最後就是思路要變, hybrid它不是一個裝備,也不是一個技術,實際上它是一種思維方式的變化。

下一步惠和化德計劃對典型反應的動力學和熱力學去開展深入的研究,首當其衝的就是硝化反應。實際上對於很多硝化反應,根本不知道它的活化能是多少,其雜質的活化能又是多少,也不知道它的反應動力學常數到底是多少。第二個方面將會結合化學反應的過程,研究在微通道反應器裏面的具體反應情況,例如換熱和傳質,這些工作做起來都不容易,但必須要做。今天人們把換熱、傳質都交給微反應器。但是反應在微反應器裏不是按照線性發生的,根本都不知道這個反應流動到1/3的時候是反應了多少,釋放出了多少的熱量,或者溫度的變化是什麼情況。最後,馬博士和惠和化德將致力於醫藥領域內的符合GMP標準的連續工藝開發。


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